1      Introduzione

La terapia del linfoma non-Hodgkin follicolare è probabilmente uno fra gli argomenti che ha generato le maggiori controversie e dibattiti negli ultimi cinquant'anni nel campo delle neoplasie ematologiche maligne [1]. I pazienti affetti da questa malattia, infatti, convivono con il linfoma per anni in buone condizioni di salute, anche senza ricevere terapia. Inoltre, una  duratura remissione completa può essere ottenuta nella maggioranza dei pazienti con schemi  terapeutici differenti. Tuttavia,  le recidive sono frequenti, indipendentemente dall' approccio terapeutico iniziale. Inoltre, non vi sono prove che iniziare la terapia al momento della diagnosi migliori la prognosi nei pazienti [1], né che il rinvio della terapia al momento della progressione clinica comprometta la possibilità di ottenere una remissione completa. Infine, un periodo di osservazione non riduce le probabilità  di sopravvivenza libera da malattia o la sopravvivenza globale [2]. Per questi motivi, molti clinici  e le linee guida di numerose società scientifiche [3-5] considerano  il linfoma follicolare una malattia inguaribile con la terapia standard attualmente disponibile e  adottano la strategia di "vigile attesa" o "watchful waiting” come terapia standard iniziale. Tuttavia, la strategia del "watchful waiting” (o “watch and wait) non è sempre ben accetta da tutti i pazienti, per alcuni dei quali questo approccio potrebbe essere tradotto come “watch and worry ” (aspetta e spera) [6]. Infatti, molti accettano volentieri di sentire che non necessitano alcun intervento immediato, mentre altri considerano questo approccio come una spada di Damocle sospesa sopra la loro testa, soprattutto da quando sono state perfezionate alcune armi potenzialmente in grado di guarire il linfoma follicolare. Tuttavia, come vedremo fra poco, il differimento della terapia al momento della progressione clinica nei pazienti asintomatici con linfoma follicolare in stadio avanzato e con basso volume tumorale è ancora un approccio molto valido, anche nell'era dei farmaci biologici [6-8]. (Vedere "Linfoma follicolare avanzato: la sola osservazione (wait and watch) come terapia iniziale dei pazienti asintomatici e basso volume tumorale ")

2      Valutazione iniziale del paziente

  In ogni caso di  linfoma non-Hodgkin è necessario stabilire precisamente il sottotipo istologico, i siti interessati e l'estensione della malattia, il performance status del paziente. L'obiettivo è di accertare l'esistenza di alcuni fattori prognostici e parametri che sono predittivi della sopravvivenza e  possono influenzare la strategia terapeutica. (Vedere "Linfoma follicolare in stadio limitato - Diagnosi e valutazione del pazente prima del trattamento ")

3      Definizione di malattia in stadio avanzato

Per malattia in stadio avanzato si intende una malattia in stadio II, III e IV secondo i criteri che, sebbene siano stati inizialmente proposti per la stadiazione del linfoma di Hodgkin  durante la conferenza di Ann Arbor nel 1971, sono generalmente accettati anche per i linfomi non-Hodgkin, nonostante i suoi numerosi limiti.

 Circa il 90% dei pazienti si presenta con la malattia in stadio avanzato se si usa la PET-TAC per la stadiazione [9]. Lo stadio influenza la prognosi dei pazienti, la cui probabilità di sopravvivenza varia anche in rapporto alla presenza di altri  fattori prognostici. In era pre-rituximab, la probabilità di sopravvivenza a 5 o 10 anni, variava negli studi pubblicati dal 50% al 90% e dal 35% al 70%, rispettivamente, se valutata secondo il sistema prognostico Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI).  Oggi la sopravvivenza mediana dei pazienti con linfoma follicolare è di circa 20 anni ed una quota considerevole può essere considerata guarita [10]

I pazienti con malattia in stadio avanzato raramente guariscono con la chemioterapia convenzionale. Infatti, mentre non è raro ottenere remissioni complete di lunga durata, la recidiva è quasi inevitabile [10].

Le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da linfoma follicolare in stadio avanzato si sono progressivamente arricchite nelle ultime decadi. Tutte hanno dimostrato un’efficacia sostanzialmente simile, se si considerano le percentuali  di  sopravvivenza a lungo termine, che è, fra i tanti proposti. probabilmente l’endpoint più importante, soprattutto dal punto di vista del paziente. Essendo la storia naturale della malattia caratterizzata dall’alternanza di periodi di attività e di remissione, e considerando che nel 10-20% dei casi è stata segnalata una regressione spontanea del linfoma, la terapia deve essere iniziata solo nei pazienti sintomatici o ad elevato volume tumorale [3]. I risultati di numerosi studi retrospettivi e di almeno tre  studi clinici randomizzati avvalorano il concetto di un iniziale periodo di osservazione come miglior approccio per i pazienti asintomatici con basso volume di malattia [8, 11-15]. Per il momento, noi continuiamo a consigliare la sola osservazione come scelta iniziale nei pazienti con le suddette caratteristiche. Questa scelta non compromette la probabilità di ottenere una remissione completa né riduce la durata della sopravvivenza globale.  In pazienti selezionati una valida alternativa scarsamente tossica è la somministrazione di quattro dosi di rituximab senza mantenimento [16, 17].

Tutti gli studi condotti sia  prima che dopo l’introduzione del rituximab non hanno dimostrato chiari benefici in termini di OS, con un probabile beneficio in prolungamento del PFS con l’inizio immediato  del rituximab [3, 18] e nemmeno la terapia di  mantenimento con rituximab sembra essere chiaramente di beneficio [19]. Al contrario, studi prospettici di prima linea, studi in pazienti refrattari o ricaduti e una metanalisi hanno confermato la superiorità delle PFS, OS e OR nei pazienti trattati con chemioterapia più rituximab [3].

La terapia dei linfomi follicolari ad alto volume tumorale o sintomatici consiste oggi nell’associare un anticorpo monoclonale, rituximab o obinutuzumab, con la chemioterapia. La chemioimmunoterapia ottiene risultati migliori in termini di PFS e OS  rispetto alla sola chemioterapia [20-24]. (Vedere "Linfoma follicolare avanzato: chemioterapia e immunochemioterapia prima dell'arrivo del rituximab ")

Altri anticorpi monoclonali anti-CD20 diversi dal rituximab (Obinutuzumab, ofutumumab) con o senza mantenimento dopo l’induzione sono stati usati in combinazione con CVP, CHOP o bendamustina con miglioramento in qualche studio della PFS ma a prezzo di maggiori tossicità e costi [25]. (Vedere "Linfoma follicolare - La terapia moderna della malattia ad alto volume o sintomatica" e "Linfoma follicolare - La terapia moderna della malattia a basso volume ")

Il protocollo R-CVP può essere la scelta ottimale in pazienti anziani, fragili o con comorbilità che controindichino l’uso delle antracicline. Il protocollo ha efficacia accettabile, minore tossicità e non riduce la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS)  rispetto a protocolli più complessi o aggressivi, rispetto ai quali riduce la sopravvivenza libera da progressione( Progression Free Survival ,PFS)  ma non la OS [3]. La monoterapia con anti-CD20 (rituximab o tositumomab) oppure rituximab più clorambucile può essere considerata in pazienti a basso rischio e/o anziani fragili [3, 26, 27].

Per i  pazienti con linfoma follicolare di grado istologico 3 A sono disponibili pochi dati con l’associazione Rituximab e Bendamistina (RB); pertanto, per questo sottogruppo di pazienti i il protocollo R-CHOP resta probabilmente la scelta migliore [28, 29]. R-CHOP può essere preso in considerazione  anche nei pazienti con linfoma follicolare di grado 3B o con trasformazione istologica sospetta o accertata [3]. (Vedere "Linfoma follicolare - Aspetti particolari e tipi rari ")

L’associazione a due farmaci RB è oggi preferita da noi e  da molti altri come terapia di prima linea rispetto al protocollo R-CHOP, per la sua supposta minore tossicità e la similare efficacia. Nei pazienti >70 anni la tossicità della bendamustina aumenta in modo significativo,  per cui spesso riduciamo la sua dose (da 90 a 70 mg/mq)  e/o il numero dei cicli con eventuale mantenimento con rituximab.  Incerto è il ruolo della terapia di mantenimento con rituximab nei pazienti che rispondono alla terapia di induzione, nei quali è stato riportato un vantaggio in termini di PFS ma non di OS dalla somministrazione per due anni del rituximab ogni due mesi. La profilassi anti-infezioni è indicata, specialmente nei pazienti trattati con bendamustina, nei quali è frequente una linfocitopenia T CD4+.

Promettenti risultati sono stati riportati con l’associazione di lenalidomide e rituximab, sia come salvataggio  in  pazienti con linfoma follicolare refrattario o recidivato che come prima linea [30-32]. Se l’efficacia dell’associazione sarà confermata in stuti prospettici, potrebbe realizzarsi il sogno di una terapia del linfoma follicolare senza chemioterapia.

La terapia di mantenimento con rituximab può migliorare dopo chemioimmunoterapia   PFS e OS in sottogruppi selezionati di pazienti, ma molti autori hanno riportato anche un aumento della tossicità e della mortalità [33].

4      Indicazioni per l'inizio della terapia

La terapia del linfoma follicolare in stadio avanzato, nonostante sia stata oggetto di un numero enorme di studi clinici multicentrici controllati non trova ancora un consenso unanime [5, 14, 15, 34-39]. I pazienti asintomatici possono essere, almeno all'inizio, soltanto seguiti con l'osservazione clinica. Se la terapia è indicata, un protocollo di chemioimmunoterapia contenente rituximab è oggi preferito poiché, rispetto alla sola chemioterapia convenzionale garantisce una maggiore probabilità di ottenere la risposta completa (conditio sine qua non per la guarigione), una maggiore durata della progression-free survival (PFS) e della sopravvivenza globale. Nei pazienti con un indice di comorbilità elevato, che li rende candidati poco idonei alla chemioterapia, si può considerare l'utilizzo di radioimmunoconiugati che, tuttavia, sono farmaci scarsamente maneggevoli. Nei pazienti che non possono tollerare il rituximab o non sono candidati ad una terapia sistemica più intensiva, si potrà optare per una chemioterapia per via orale senza rituximab (per esempio basse dosi di clorambucile o ciclofosfamide) (Peterson et al. 2003). La radioterapia localizzata può essere utile per la palliazione dei sintomi locali.

Ancora oggi, la maggior parte dei clinici ritiene che i pazienti asintomatici con linfoma follicolare stabile e/o privi di fattori prognostici sfavorevoli  non debbano essere trattati, ma soltanto seguiti accuratamente con visite periodiche  fino alla progressione [14, 40]. Il decorso della malattia è molto variabile: molti pazienti hanno una malattia stabile per anni,  mentre altri progrediscono più o meno rapidamente. Remissioni spontanee di lunga durata sono state segnalate (Gattiker, Wiltshaw, e Galton 1980; Horning e Rosenberg 1984; Krikorian et al. 1980) e documentate anche recentemente  con PET-TAC ed esame istologico [41-43].

Come abbiamo già detto, non esistono criteri universalmente accettati per decidere l'inizio della terapia. In generale, sono considerate come chiare indicazioni al trattamento: presenza dei sintomi sistemici "B" (febbre, calo ponderale, sudorazione notturna); presenza di malattia sintomatica extranodale (per esempio versamento pleurico o ascite); citopenia secondaria a diffusa infiltrazione midollare; anemia emolitica o piastrinopenia autoimmune o ipersplenismo; sintomi locali secondari a malattia progressiva o presenza di masse bulky (cioè di diametro massimo superiore a 5-7 cm) [3, 5, 14].

Queste indicazioni sono derivate dai risultati dei principali studi che hanno confrontato la sola osservazione clinica con l'inizio immediato della terapia in pazienti con malattia in stadio avanzato.

(Vedere anche " Linfoma follicolare - Aspetti particolari e tipi rari e "Linfoma follicolare - Il ruolo del trapianto di cellule staminali autologhe ("autotrapianto") e " "Linfoma follicolare - Il ruolo del trapianto di cellule staminali allogeniche ("allotrapianto"))

RIferimenti bibliografici

1. Press OW, Palanca-Wessels MC: Selection of first-line therapy for advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2013, 31(12):1496-1498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23530108.
2. Kahl BS, Yang DT: Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood 2016, 127(17):2055-2063. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26989204.
3. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, Salles G, Ladetto M, Tonino SH, Herfarth K, Seymour JF, Jerkeman M: Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020, 10.1016/j.annonc.2020.11.008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33249059.
4. McNamara C, Montoto S, Eyre TA, Ardeshna K, Burton C, Illidge T, Linton K, Rule S, Townsend W, Wong WL et al: The investigation and management of follicular lymphoma. British Journal of Haematology 2020, 191(3):363-381. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16872.
5. Zelenetz AD, Gordon LI, Abramson JS, Advani RH, Bartlett NL, Caimi PF, Chang JE, Chavez JC, Christian B, Fayad LE et al: NCCN Guidelines Insights: B-Cell Lymphomas, Version 3.2019. J Natl Compr Canc Netw 2019, 17(6):650-661.

https://jnccn.org/downloadpdf/journals/jnccn/17/6/article-p650.pdf.

6. Cheson BD: Waiting is the hardest part. J Clin Oncol 2012, 30(31):3781-3782. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008307.
7. Friedberg JW, Taylor MD, Cerhan JR, Flowers CR, Dillon H, Farber CM, Rogers ES, Hainsworth JD, Wong EK, Vose JM et al: Follicular lymphoma in the United States: first report of the national LymphoCare study. J Clin Oncol 2009, 27(8):1202-1208. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204203.
8. Solal-Céligny P, Bellei M, Marcheselli L, Pesce EA, Pileri S, McLaughlin P, Luminari S, Pro B, Montoto S, Ferreri AJ et al: Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol 2012, 30(31):3848-3853. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008294.
9. Metser U, Dudebout J, Baetz T, Hodgson DC, Langer DL, MacCrostie P, Mak V, Tau N: [(18) F]-FDG PET/CT in the staging and management of indolent lymphoma: A prospective multicenter PET registry study. Cancer 2017, 123(15):2860-2866. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28295218.
10. Nastoupil LJ, Flowers CR, Leonard JP: Sequencing of therapies in relapsed follicular lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018, 2018(1):189-193. https://doi.org/10.1182/asheducation-2018.1.189.
11. Brice P, Bastion Y, Lepage E, Brousse N, Haïoun C, Moreau P, Straetmans N, Tilly H, Tabah I, Solal-Céligny P: Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 1997, 15(3):1110-1117. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9060552.
12. Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, Barta SK, Danilov AV, Hill BT, Phillips TJ, Jerkeman M, Magagnoli M, Nastoupil LJ et al: Follicular Lymphoma: Recent and Emerging Therapies, Treatment Strategies, and Remaining Unmet Needs. Oncologist 2019, 24(11):e1236-e1250.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6853118/pdf/onco13051.pdf.

13. Casulo C: How I manage patients with follicular lymphoma. Br J Haematol 2019, 186(4):513-523. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31173345.
14. Freedman A, Jacobsen E: Follicular lymphoma: 2020 update on diagnosis and management. Am J Hematol 2020, 95(3):316-327. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31814159.
15. Freeman CL, Sehn LH: Initial Treatment of High Tumor Burden Follicular Lymphoma. Hematology/Oncology Clinics 2020, 34(4):673-687. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2020.02.004.
16. Casulo C, Barr PM: How I treat early-relapsing follicular lymphoma. Blood 2019, 133(14):1540-1547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30700421.
17. Luminari S, Trotman J, Federico M: Advances in Treatment of Follicular Lymphoma. Cancer J 2020, 26(3):231-240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32496456.
18. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, Braganca N, Lowry L, Patrick P, Warden J, Stevens L, Pocock CF, Miall F et al: Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014, 15(4):424-435. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24602760.
19. Kahl BS, Hong F, Williams ME, Gascoyne RD, Wagner LI, Krauss JC, Habermann TM, Swinnen LJ, Schuster SJ, Peterson CG et al: Rituximab Extended Schedule or Re-Treatment Trial for Low–Tumor Burden Follicular Lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402. Journal of Clinical Oncology 2014, 32(28):3096-3102. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2014.56.5853.
20. Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, Solal-Celigny P, Offner F, Walewski J, Raposo J et al: CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 2005, 105(4):1417-1423. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15494430.
21. Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neubauer A, Dölken G, Naumann R, Knauf W, Freund M et al: Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007, 25(15):1986-1992. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17420513.
22. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, Reiser M, Metzner B, Harder H, Hegewisch-Becker S et al: Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005, 106(12):3725-3732. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16123223.
23. Salles G, Mounier N, de Guibert S, Morschhauser F, Doyen C, Rossi JF, Haioun C, Brice P, Mahé B, Bouabdallah R et al: Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008, 112(13):4824-4831. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18799723.
24. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, Skoetz N, Reiser M, Kober T, Schwarzer G, Herold M, Dreyling M, Hallek M et al: Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007, 99(9):706-714. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17470738.
25. Marcus R, Davies A, Ando K, Klapper W, Opat S, Owen C, Phillips E, Sangha R, Schlag R, Seymour JF et al: Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2017, 377(14):1331-1344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28976863.
26. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, Cerny T, Hess U, Bassi S, Okkinga E, Stupp R, Stahel R, Heizmann M et al: Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010, 28(29):4480-4484. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20697092.
27. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, Lindén O, Viardot A, Keller U, Hess G, Lastoria S, Lerch K, Frigeri F et al: (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as first-line treatment for follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013, 31(3):308-313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233718.
28. Vaidyanathan G, Czuczman MS: Follicular lymphoma grade 3: review and updates. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014, 14(6):431-435. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066038.
29. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, Holte H, Delabie J, Smeland EB, Sundström C, Christensson B, Sander B: Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol 2012, 156(2):225-233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22126847.
30. Delfau-Larue MH, Boulland ML, Beldi-Ferchiou A, Feugier P, Maisonneuve H, Casasnovas RO, Lemonnier F, Pica GM, Houot R, Ysebaert L et al: Lenalidomide/rituximab induces high molecular response in untreated follicular lymphoma: LYSA ancillary RELEVANCE study. Blood Adv 2020, 4(14):3217-3223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32673385.
31. Martin P, Jung SH, Pitcher B, Bartlett NL, Blum KA, Shea T, Hsi ED, Ruan J, Smith SE, Leonard JP et al: A phase II trial of lenalidomide plus rituximab in previously untreated follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL): CALGB 50803 (Alliance). Ann Oncol 2017, 28(11):2806-2812. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28945884.
32. Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, Bouabdallah R, Tilly H, Palomba ML, Fruchart C, Libby EN, Casasnovas RO, Flinn IW et al: Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2018, 379(10):934-947. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30184451.
33. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Bousseta S, Oberman B, Rubin C, van Oers MH, Fortpied C, Ghielmini M, Pettengell R et al: Rituximab maintenance improves overall survival of patients with follicular lymphoma-Individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer 2017, 76:216-225. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28336303.
34. Barr PM, Li H, Burack WR, LeBlanc M, Smith SM, Gopal AK, Floyd JD, Persky DO, Press OW, Fisher RI et al: R-CHOP, radioimmunotherapy, and maintenance rituximab in untreated follicular lymphoma (SWOG S0801): a single-arm, phase 2, multicentre study. Lancet Haematol 2018, 5(3):e102-e108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29396094.
35. Jacobson CA, Longo DL: Follicular lymphoma: to treat or not to treat is no longer the question. J Natl Cancer Inst 2012, 104(1):3-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22190632.
36. Kahl B: Is there a role for "watch and wait" in follicular lymphoma in the rituximab era? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012, 2012:433-438. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233615.
37. Kahl BS: Follicular lymphoma: are we ready for a risk-adapted approach? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017, 2017(1):358-364. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29222279.
38. Kenkre VP, Kahl BS: What is the best initial therapy for a patient with symptomatic low-grade follicular lymphoma? Cancer J 2012, 18(5):383-389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23006941.
39. Trotman J: The road to a cure: are some patients there yet? Commentary on the 2020 UK guidelines for follicular lymphoma. Br J Haematol 2020, 191(3):319-322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33460032.
40. Carbone A, Roulland S, Gloghini A, Younes A, von Keudell G, López-Guillermo A, Fitzgibbon J: Follicular lymphoma. Nat Rev Dis Primers 2019, 5(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31831752.
41. Kumar R, Bhargava P, Zhuang H, Yu JQ, Schuster SJ, Alavi A: Spontaneous regression of follicular, mantle cell, and diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphomas detected by FDG-PET imaging. Clin Nucl Med 2004, 29(11):685-688. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15483478.
42. Morigi A, Casadei B, Argnani L, Cavo M, Zinzani PL: Spontaneous remission of follicular lymphoma. Hematol Oncol 2019, 37(5):626-627. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31334854.
43. Pan Q, Luo Y, Cao X, Zhang Y, Li F: Spontaneous Regression of Clinically Indolent Lymphomas Revealed by 18F-FDG PET/CT. Clin Nucl Med 2019, 44(4):321-323. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30672758.