La maggioranza dei pazienti con NCG AD è portatrice di mutazioni eterozigoti del gene ELANE, una serinproteasi citotossica che viene depositata nei granuli azurofili per essere rilasciata dopo l'attivazione dei neutrofili. Finora sono state identificate oltre 200 mutazioni di ELANE. I topi transgenici portatori di mutazioni di ELANE simili a quelle umane hanno un anormale granulocitopoiesi e non presentano un aumentato rischio di trasformazione leucemica. La delezione dell’intero gene ELANE nell’uomo non provoca neutropenia. Nonostante gli studi compiuti, la patogenesi della NCG da mutazioni di ELANE, il tipo più frequente di NCG, non è completamente nota, L’elastasi neutrofila risiede prevalentemente nei granuli, ma è presente anche come proteina transmembrana nelle membrane cellulari ed è rilasciata nel siero. Il gene è espresso solamente nei promielociti e nei promonociti, ma la proteina persiste anche nei neutrofili e monociti maturi. è stato ipotizzato che le mutazioni di ELANE, e probabilmente di altri geni implicati nella SCN determinino la produzione di proteine anomale che favoriscono la risposta di stress del reticolo endoplasmatico (ERS) e la UPR, Unfolded Protein Response, o risposta alle proteine mal piegate, che portano all’apoptosi delle cellule mieloidi e all’arresto maturativo allo stato di promielocito. L’importanza di ERS e URP nel determinare l’apoptosi dei precursori neutrofili è stata di recente messa in discussione. Anche nei neutrofili dei pazienti con mutazioni di HAX-1, JAGN1, G6PC3 e SLC37A4 è possibile dimostrare un aumento dell'apoptosi. In conclusione, i meccanismi patogenetici con i quali le mutazioni finora identificate determinano la neutropenia nei pazienti con NCG rimangono essenzialmente indeterminati. La neutropenia ciclica  è una rara malattia caratterizzata da episodi recidivanti di febbre e stomatite aftosa della durata di 3-7 giorni e la cui comparsa avviene in corrispondenza di ricorrenti periodi di neutropenia. Il numero dei neutrofili varia da valori normali (allo zenith del ciclo) fino a meno di 100/mcL. Le oscillazioni riguardano anche il numero di altri tipi cellulari del sistema emopoietico:monociti, eosinofili, linfociti, reticolociti, piastrine.  La neutropenia ciclica probabilmente rappresenta un difetto di regolazione delle cellule staminali. La patogenesi della neutropenia ciclica non è completamente nota, anche se sono stee identificate mutazioni a mutazione del gene ELANE che codifica per l’elastasi neutrofila. La neutropenia ciclica si osserva sia nell'infanzia che negli adulti. Durante i periodi di grave neutropenia che tipicamente durano una settimana durante ogni ciclo, i pazienti presentano malessere, febbre, stomatite aftosa. La terapia della neutropenia ciclica infantile prevede  innanzitutto la somministrazione di G-CSF in pazienti con infezioni gravi e ricorrenti per ottenere  un aumento stabile del valore dei neutrofili > 1000/mcl, in genere sufficiente per prevenire le infezioni. La terapia di supporto dovrebbe includere almeno le seguenti misure: regolari cure dei denti, usando antibiotici liquidi per diminuire il rischio di gengivite; terapia antibiotica aggressiva nei pazienti con febbre. La somministrazione del G-CSf deve essere continuata per tutta la vita e non è contorindicata durante la gravidanza. I

Per leggere l'articolo completo accedi