Noto anche come Non-homologous end-joining factor 1 (NHEJ1) il gene Cernunnos (Omim *611290) è localizzato sul cromosoma 2q35 e contiene 8 esoni [1]. Cernunnos è uno dei custodi della stabilità del genoma [2, 3].

 NHEJ1 è, infatti, un fattore di riparazione del DNA essenziale per il processo di giunzione non omologa terminale (NHEJ), deputato alla riparazione dei Double Strand Breaks (DSB), o rotture della doppia elica del DNA. Le rotture della doppia elica possono essere patologiche, causate per esempio da agenti chimici o fisici, oppure fisiologiche, come si osserva durante il riarrangiamento dei geni per il TCR dei linfociti T o delle immunoglobuline nei linfociti B [1]. (Vedere " Genetica e Struttura Del Recettore Dei Linfociti T (TCR)" e "(Vedere "SCID T-B-NK Eziopatogenesi ed epidemiologia, meccanismo della ricombinazione VDJ ") " ) Per mantenere la stabilità del genoma ed assicurare la fedeltà della trasmissione dei geni alla progenie cellulare, le cellule rispondono agli stress genotossici che danneggiano la doppia elica del DNA, attivando un sistema di difesa e di riparazione dei danni subiti dall’acido nucleico [4]. La mancata riparazione dei DSB provoca instabilità genetica, immunodeficienza e ritardo di crescita [5]. Le radiazioni ionizzanti e farmaci alchilanti sono classicamente indicati come gli agenti dotati di maggiore tossicità per il genoma che,  in risposta alle DSB comunque causate, immediatamente attiva una serie di segnali cui partecipano le chinasi phosphatidyl inositol-like kinase (PIK) ATM (mutated in ataxia telangiectasia), ATR (ATM e Rad3-related kinase), e le DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) che avviano la riparazione delle DSB [4].

Il ricongiungimento delle estremità del DNA tagliate avviene mediante un processo comune alla riparazione delle lesioni nella doppia elica del DNA che negli eucarioti è noto come nonhomologous DNA end joining  (NHEJ) [6, 7].  (Vedere "SCID T-B-NK Eziopatogenesi ed epidemiologia, meccanismo della ricombinazione VDJ ") Fattori essenziali per la NHEJ durante il DNA repair e la ricombinazione VDJ sono le DNA-PKs [8], il complesso Ku (Ku 86 e Ku70) [9], XRCC4 [10, 11]; DNA ligasi IV [12], Artemis [13] e Cernunnos/XLF [14].

NHEJ1 svolge nella NHEJ un ruolo ancora non ben definito.  Secondo uno dei modelli proposti, NHEJ1viene reclutato da Ku nel sito da riparare e forma un  complesso con DNA-PK e XRCC4/DNA ligasi IV [15-17], al quale è debolmente legato [14], potenziandone l’attività [18]. (Vedere figura 1 e "SCID T-B-NK+ Eziopatogenesi ed epidemiologia, giunzione non omologa del DNA "

I pazienti con deficit di Cernunnos sviluppano progressivamente con il passare degli anni una grave linfocitopenia, conseguenza di una senescenza precoce delle cellule staminali emopoietiche, del blocco della ricombinazione genica linfocitaria che impedisce lo switch di classe delle immunoglobuline e la formazione dei linfociti della memoria immunologica, senza dimostrabili difetti della ricombinazione VDJ [19]. Tuttavia, un coinvolgimento di Cernunnos nella ricombinazione VDJ è suggerito  dalla progressiva linfocitopenia con ipogammaglobulinemia e normali o aumentati livelli di IgM [20].

Nei topi funzioni simili a quelle di NHEJ1 sono svolte  anche da Mediator of DNA Damage Checkpoint Protein 1 (MDC1), una proteina della Ataxia telangiectasia mutated (ATM)-dependent DNA damage response (DDR), una via attivata dalle DBS, in particolare durante la ricombinazione VDJ[21]. Nei topi MDC1 e Cernunnos sono ridondanti, potendo  l’una sopperire al deficit dell’altra, mentre l’assenza di entrambe le proteine risulta letale in utero [21].  È probabile che tale ridondanza si ripeta anche con altre molecole del sistema enzimatico della DDR [22].

Il deficit di Cernunnos (OMIM#611291) nell’uomo  causa microcefalia, malformazioni urogenitali e di altri organi,  ritardo di crescita associati ad  una SCID T-B-NK+ e aumentata sensibilità alle radiazioni ionizzanti [21, 23-26]. (Vedere "SCID T-B-NK+ Manifestazioni cliniche, diagnosi e terapia ") Le cellule NK sono normali per numero e funzione in quanto in esse non avviene la ricombinazione dei geni VDJ.  È stato descritto un caso di SCID  attenuata o leaky manifestatosi con BCGite e malattie autoimmuni [27]. L’immunodeficienza è fatale precocemente se non curata con il trapianto di midollo che è in grado di guarire le anomalie immunologiche [23]. (Vedere "SCID- Cenni di terapia medica ")

Fra le alterazioni di laboratorio, oltre alla linfocitopenia e gli altri difetti funzionali tipici della SCID T-B-NK+ nella ventina circa di casi sono state osservate anche ipogammaglobulinemia e pancitopenia [24]. (Vedere "SCID- Diagnosi ")

Riferimenti bibliografici

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