Le  cellule fagocitarie (neutrofili, monociti) assieme  alle  cellule natural killer, al complemento e altre proteine plasmatiche concorrono a formare il sistema immunitario innato, evolutosi e perfezionatosi nei mammiferi come strumento di difesa aspecifico nei confronti di numerosi patogeni [1].  Il continuo rifornimento di neutrofili o granulociti polimorfonucleati (PMN) ai tessuti costituisce un meccanismo fondamentale per la difesa dell’organismo, soprattutto contro batteri e funghi, e per la partecipazione ai processi  infiammatori acuti [2]. La partecipazione dei PMN alle risposte infettive o infiammatorie acute è un processo dinamico notevolmente complesso, il quale presuppone una accurata coordinazione di una serie di risposte funzionali a stimoli chemiotattici provenienti dai tessuti. Le principali risposte funzionali dei PMN comprendono [3, 4] :

• Rilascio dei neutrofili dal midollo
• Riconoscimento da parte dei PMN di stimoli provenienti da sostanze PMN-attivanti rilasciati dai tessuti lesi o dai microbi (sostanze chemiotattiche)
• Adesione all’endotelio vascolare
• Attraversamento della parete vascolare in corrispondenza degli spazi fra le cellule endoteliali e migrazione lungo il gradiente chemiotattico proveniente dai microrganismi invasori
• Adesione dei PMN alla superficie microbica
• Fagocitosi del microrganismo
• Secrezione extracellulare del contenuto dei granuli citoplasmatica dei PMN e loro fusione intracellulare per formare i fagolisosomi
• Attivazione dei sistemi enzimatici intracellulari che producono metaboliti reattivi dell’ossigeno microbicidi.

Ognuna di queste risposte è possibile grazie all’attivazione, da parte delle sostanze chemiotattiche, di importanti reazioni biochimiche che inducono modificazioni in un gran numero di proteine cellulari importanti per l’adesione e il movimento dei PMN. Le anomalie di queste risposte si manifestano clinicamente con aumentata predisposizione alle infezioni, la cui gravità varia da infezioni ricorrenti lievi della cute a infezioni sistemiche fatali [5]. I pazienti sono più suscettibili alle infezioni batteriche e fungine, ma hanno in genere una normale resistenza alle infezioni virali, ad eccezione dei pazienti con difetti dell’asse IL-12/IFNg . La maggioranza dei casi dei deficit funzionali primitivi dei fagociti è diagnosticata nell'infanzia a causa della gravità delle infezioni o della insolita manifestazione clinica del microrganismo, ma alcuni casi sono stati riconosciuti nell'età adulta [6].

Le anomalie funzionali congenite primitive dei fagociti sono divenute clinicamente evidenti solo recentemente, nell’era post-antibiotica della moderna medicina; la loro rarità dimostra l’importanza della normale funzione dei neutrofili per la difesa dell’organismo umano [2],

I disordini funzionali primitivi dei fagociti possono essere suddivisi in intrinseci e estrinseci.

I difetti estrinseci, che possono essere congeniti o acquisiti, comprendono anomalie della opsonizzazione secondarie a carenze anticorpali e/o fattori del complemento; essi saranno trattati in altra sede. Cause estrinseche ai fagociti possono anche determinare neutropenia mediante soppressione della produzione dei granulociti oppure mediante produzione di autoanticorpi diretti contro antigeni della membrana dei neutrofili. (Vedere anche "La valutazione del paziente con neutropenia ")

Difetti funzionali primitivi intrinseci dei fagociti

I difetti intrinseci dei granulociti comprendono le anomalie che causano una riduzione o assenza della capacità di killing dei PMN e dei monociti e quelli che inibiscono la chemiotassi (adesione e movimento cellulare) [7] . I principali difetti intrinseci della capacità di killing dei fagociti comprendono la malattia granulomatosa cronica, la glicogenosi di tipo 1b, i difetti dei granuli specifici dei neutrofili, la  sindrome di Chediak-Higashi [6]. I difetti intrinseci della chemiotassi più importanti  comprendono le sindromi da iper-IgE, i difetti di adesione leucocitaria (Leucocytes Adhesion Deficiency, LAD), la sindrome di Shawchmann-Diamond, le sindromi con periodontite. I difetti del movimento dei fagociti possono anche essere secondari al diabete mellito, nonché a malattie metaboliche da accumulo, malnutrizione, immaturità, ustioni.

Secondo l’ultimo aggiornamento IUIS del 2019, sono 34 i difetti congeniti del numero o della funzione dei fagociti riconoscibili  e 41 i geni coinvolti [7]. La classificazione IUIS riunisce i 34 difetti in 5 gruppi: neutropenie congenite, difetti della motiliò dei fagociti

1.    Neutropenie congenite

La neutropenia è a rigore un’anomalia quantitativa, caratterizzata da diminuzione del numero dei neutrofili. Tuttavia, la neutropenia  è associata frequentemente con numerosi disordini congeniti  dei neutrofili, fra i quali ricordiamo le neutropenie congenite, la neutropenia ciclica, la glicogenosi di tipo 1, la mielocatexi [8-10]. 

La neutropenia è anche frequente in diverse immunodeficienza primitive comprese la sindrome da iper IgM, la agammaglobulinemia, la disgenesia reticolare [9-17]. Il trattamento con G-CSF  è efficace nel risolvere la neutropenia in alcune di queste malattie [6, 8]. La neutropenia autoimmune e le neutropenie neonatali isoimmuni sono la conseguenza di anticorpi diretti contro i neutrofili.

(Vedere anche "La valutazione del paziente con neutropenia " e "Deficit dei granuli specifici dei neutrofili ")

2.    Deficit della motilità

1. Deficit di Adesione Leucocitaria
2. Deficit di Rac2
3. Deficit di beta actina
4. Periodontite giovanile localizzata
5. Deficit di WDR1
6. Fibrosi cistica
7. Deficit di MKL1
8. Sindrome di Papillon-Lefevre

3.    Deficit della catena respiratoria e del metabolismo ossidativo

a.      Malattia granulomatosa cronica

b.     Deficit di G6PD di classe I

c.      Deficit di mieloperossidasi

4.     Altri difetti non linfoidi

a.      deficit di GATA.2

b.      proteinosi alveolare

Riferimenti bibliografici

1. Dinauer, M.C. and T.D. Coates, Chapter 50 - Disorders of Phagocyte Function, in Hematology (Seventh Edition), R. Hoffman, et al., Editors. 2018, Elsevier. p. 691-709.
2. Watts, R.G. and T.H. Howard, Functional disorders of granulocytes and monocytes, in Hematology. Clinical and Laboratory Practice, R.L. Bick, Editor. 1993, Mosby: St. Louis. p. 1099-1121.
3. Berkow, R.L. and T.H. Howard, Laboratory evaluation of qualitative neutrophil disorders, in Hematology. Clinical and Laboratory practice, R.L. Bick, Editor. 1993, Mosby: St Louis. p. 1123-1135.
4. Rosenzweig, S.D. and S.M. Holland, 11 - Defects of Innate Immunity, in Pediatric Allergy: Principles and Practice (Third Edition), D.Y.M. Leung, et al., Editors. 2016, Elsevier: London. p. 101-111.e3.
5. Lanini, L.L.S., et al., Modern management of phagocyte defects. Pediatric Allergy and Immunology, 2017. 28(2): p. 124-134.
6. Lekstrom-Himes, J.A. and J.I. Gallin, Immunodeficiency diseases caused by defects in phagocytes. N Engl J Med, 2000. 343(23): p. 1703-14.
7. Tangye, S.G., et al., Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal of Clinical Immunology, 2020. 40(1): p. 24-64.
8. Dinauer, M.C., J.A. Lekstrom-Himes, and D.C. Dale, Inherited Neutrophil Disorders: Molecular Basis and New Therapies. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program), 2000: p. 303-318.
9. Cham, B., M.A. Bonilla, and J. Winkelstein, Neutropenia associated with primary immunodeficiency syndromes. Semin Hematol, 2002. 39(2): p. 107-12.
10. Tavil, B. and T. Sipahi, Is neutropenia a clue for early diagnosis of X-linked agammaglobulinemia? Pediatr Hematol Oncol, 2003. 20(8): p. 657-8.
11. Katsarou, O., et al., Myelodysplastic features in patients with long-term HIV infection and haemophilia. Haemophilia, 2001. 7(1): p. 47-52.
12. Winkelstein, J.A., et al., The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore), 2003. 82(6): p. 373-84.
13. Badolato, R., Leukocyte circulation: one-way or round-trip? Lessons from primary immunodeficiency patients. J Leukoc Biol, 2004. 76(1): p. 1-6.
14. Lawrence, T., et al., Autosomal-dominant primary immunodeficiencies. Curr Opin Hematol, 2005. 12(1): p. 22-30.
15. Rezaei, N., et al., Neutropenia in Iranian patients with primary immunodeficiency disorders. Haematologica, 2005. 90(4): p. 554-6.
16. Colson, P., et al., Severe transient neutropenia associated with acute human immunodeficiency virus type 1 infection. Eur J Intern Med, 2005. 16(2): p. 120-122.
17. Rezaei, N., et al., Congenital neutropenia and primary immunodeficiency disorders: a survey of 26 Iranian patients. J Pediatr Hematol Oncol, 2005. 27(7): p. 351-6.
18. Hampton, M.B., A.J. Kettle, and C.C. Winterbourn, Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing. Blood, 1998. 92(9): p. 3007-17.